В России зарегистрирован Дайвиго (лемборексант). Новые препараты для лечения бессонницы появляются редко, поэтому каждое подобное событие неизбежно вызывает большие ожидания и ажиотаж. Чтобы понять, какое место Дайвиго действительно займет в лечении бессонницы, важно разобраться не только в самом препарате, но и в том, как за последние годы изменились наши представления о механизмах сна.
Взгляд современной сомнологии на лечение бессонницы
Еще сравнительно недавно большинство снотворных создавались по одной и той же логике: если человек не может уснуть, значит необходимо затормозить работу центральной нервной системы. Именно по такому принципу работают бензодиазепины и так называемые Z-препараты — золпидем, зопиклон и другие. Несмотря на различия между ними, их объединяет общий подход: усилить процессы торможения в головном мозге, чтобы повысить вероятность наступления сна.
За последние двадцать лет стало очевидно, что сон — это значительно более сложный процесс, чем просто торможение в ЦНС. За сон и бодрствование отвечают несколько взаимодействующих систем, каждая из которых выполняет свою задачу. Одни структуры поддерживают бодрствование, другие способствуют наступлению сна, третьи регулируют циркадные ритмы, и это не конец списка. Нарушение работы любой из этих систем способно привести к бессоннице.
Именно поэтому современная сомнология постепенно уходит от идеи «усыпить человека любой ценой». Гораздо важнее понять, какой именно механизм нарушен у конкретного пациента, и воздействовать именно на него. Такой подход позволяет рассчитывать не только на хороший эффект, но и на более благоприятный профиль безопасности.
Почему орексин стал лекарственной мишенью?
Одним из наиболее важных открытий последних десятилетий стало изучение орексиновой системы. Орексины — это нейропептиды, вырабатываемые в гипоталамусе. Их основная задача — поддерживать состояние бодрствования, обеспечивать устойчивость внимания и препятствовать непроизвольному переходу ко сну. Именно нарушение работы этой системы лежит в основе такого заболевания как нарколепсия.
Но орексиновая система оказалась интересна специалистам не только поэтому. Если внимательно послушать пациентов с хронической бессонницей, многие из них описывают очень похожие ощущения. Они говорят не о том, что совсем не хотят спать. Гораздо чаще они жалуются, что организм устал, но мозг продолжает работать: мысли возникают одна за другой, внутреннее напряжение не уменьшается, а после случайного ночного пробуждения вновь возникает ощущение полной бодрости.
Подобное состояние хорошо согласуется с современным представлением о хронической бессоннице как о состоянии гиперактивации. Это не означает, что у всех пациентов причиной заболевания является именно повышенная активность орексиновой системы. Бессонница — сложное и многофакторное расстройство. Однако сама идея уменьшить чрезмерное бодрствование вместо того, чтобы усиливать общее торможение мозга, выглядит весьма логичной.
Чем Дайвиго отличается от привычных снотворных
Препарат относится к классу двойных антагонистов орексиновых рецепторов (Dual Orexin Receptor Antagonists, DORA). Он блокирует рецепторы OX1 и OX2, через которые орексины поддерживают состояние бодрствования. В результате снижается активность системы, препятствующей наступлению сна, что облегчает как засыпание, так и поддержание сна в течение ночи.
Это принципиально отличается от механизма действия большинства привычных снотворных препаратов. При этом было бы ошибкой считать, что один механизм автоматически лучше другого. В медицине почти никогда не существует универсальных решений. Каждый класс препаратов имеет свои преимущества, ограничения и наиболее подходящие клинические ситуации. Поэтому вопрос сегодня звучит уже не так: «Какое снотворное самое сильное?», а значительно точнее: «Какой механизм бессонницы мы пытаемся скорректировать у данного пациента?»
Именно поэтому появление Дайвиго я рассматриваю не как замену существующим препаратам, а как расширение возможностей врача-сомнолога. В нашем распоряжении появляется еще один инструмент, основанный на ином понимании физиологии сна. Насколько широко он будет использоваться в реальной практике, покажет время. Но уже сейчас можно сказать, что это одно из наиболее значимых событий в фармакотерапии бессонницы за последние годы.
Что показали клинические исследования
Любой новый препарат оценивается прежде всего не по оригинальности механизма действия, а по тому, насколько хорошо он помогает пациентам. Для лемборексанта проведены два крупных международных рандомизированных исследования III фазы, в которых приняли участие более 1900 пациентов с бессонницей. В них оценивали две основные проблемы, наиболее характерные для хронической инсомнии: трудности с засыпанием и нарушение поддержания сна.
Результаты оказались достаточно убедительными. По сравнению с плацебо пациенты, получавшие лемборексант, быстрее засыпали, реже просыпались ночью и проводили меньше времени в состоянии бодрствования после ночных пробуждений. При этом улучшение сохранялось не только в первые недели лечения, но и при наблюдении в течение шести месяцев, а затем и года, что особенно важно для хронической бессонницы.
Следует отметить еще одну особенность. Во многих исследованиях снотворных основное внимание уделяется времени засыпания, тогда как для значительной части пациентов главной проблемой оказываются именно ночные пробуждения. В исследованиях лемборексанта оценивались оба этих параметра, и препарат продемонстрировал положительное влияние как на наступление сна, так и на его поддержание. Именно поэтому он зарегистрирован для лечения бессонницы, сопровождающейся затруднением засыпания и (или) поддержания сна.
Почему так много говорят о второй половине ночи
Одним из наиболее обсуждаемых результатов исследования стало сравнение лемборексанта с золпидемом пролонгированного действия. При объективной оценке сна с помощью полисомнографии было показано, что лемборексант эффективнее уменьшал время бодрствования после засыпания, особенно во второй половине ночи.
На первый взгляд может показаться, что речь идет лишь о статистических деталях. Однако именно последние часы сна нередко оказываются наиболее проблемными у пациентов с хронической бессонницей. Многие способны относительно быстро уснуть вечером, но затем просыпаются в три, четыре или пять часов утра и уже не могут вновь заснуть. Для таких пациентов способность препарата уменьшать продолжительность этих периодов бодрствования может иметь большее практическое значение, чем дополнительное сокращение времени засыпания на несколько минут.
Однако здесь важно не сделать распространенную ошибку. Иногда подобные результаты интерпретируют как доказательство того, что лемборексант «сильнее» других снотворных. На мой взгляд, такой вывод был бы слишком упрощенным. В современной фармакологии препараты редко различаются в разы по эффективности. Чаще речь идет о том, что каждый из них имеет свои преимущества в определенных клинических ситуациях.
Как будет применяться Дайвиго на практике
После регистрации препарата в России стала доступна официальная общая характеристика лекарственного препарата (ОХЛП), которая позволяет говорить уже не только о результатах зарубежных исследований, но и о том, как препарат будет использоваться в реальной клинической практике в нашей стране.
Согласно инструкции, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг один раз за ночь. Таблетку следует принимать непосредственно перед отходом ко сну, причем до планируемого пробуждения должно оставаться не менее семи часов. Если доза 5 мг переносится хорошо, но эффект оказывается недостаточным, врач может увеличить ее до 10 мг, которая является максимальной рекомендуемой суточной дозой.
В инструкции есть рекомендация, которая может показаться неожиданной: не следует принимать Дайвиго во время еды или сразу после нее. Причина достаточно проста. Жирная пища замедляет всасывание препарата, вследствие чего время наступления его действия может увеличиваться.
Лемборексант принимается только один раз за ночь. Принимать препарат повторно при ночных пробуждениях не следует.
Лекарственные взаимодействия
Лемборексант метаболизируется преимущественно с участием фермента CYP3A. Для большинства пациентов эта информация не имеет практического значения, однако для врача она принципиально важна. Некоторые лекарственные препараты способны значительно повышать концентрацию лемборексанта в крови, тогда как другие, наоборот, уменьшают ее и могут снижать эффективность лечения.
Именно поэтому официальная инструкция рекомендует избегать совместного применения лемборексанта с сильными и умеренными ингибиторами CYP3A, а также с выраженными индукторами этого фермента. Врач обязательно должен знать обо всех препаратах, которые принимает пациент, включая противогрибковые средства, некоторые антибиотики, противоэпилептические препараты и ряд других лекарств. Самостоятельно оценить подобные взаимодействия без специальных знаний практически невозможно.
Отдельно следует упомянуть алкоголь. Его сочетание с Дайвиго не рекомендуется, поскольку алкоголь увеличивает воздействие препарата на организм и может усиливать его седативный эффект, вызывать утреннее последействие. Это касается не только лемборексанта — подобная рекомендация относится практически ко всем современным снотворным средствам.
Какие побочные эффекты возможны
По данным клинических исследований наиболее частой нежелательной реакцией остается сонливость на следующий день. Именно поэтому после первого приема препарата следует оценить индивидуальную переносимость, особенно если на следующее утро предстоит управление автомобилем или работа, требующая высокой концентрации внимания. Частота сонливости возрастает при использовании дозы 10 мг и при недостаточной продолжительности ночного сна.
Кроме того, у небольшой части пациентов могут наблюдаться головная боль, повышенная утомляемость, необычные или кошмарные сновидения. Несколько реже описаны сонный паралич и гипнагогические либо гипнопомпические галлюцинации — кратковременные яркие зрительные или слуховые ощущения при засыпании или пробуждении. Эти явления встречаются редко, но они характерны именно для препаратов, воздействующих на орексиновую систему, поэтому пациенту полезно знать о такой возможности заранее.
Еще одна особенность, о которой говорится в инструкции, — возможность возникновения сложных форм поведения во сне. Описаны случаи, когда человек мог совершать привычные действия — разговаривать по телефону, принимать пищу, а в отдельных случаях даже управлять автомобилем — не находясь в полном сознании и впоследствии не помня этих событий. Такие реакции встречаются крайне редко, однако при их появлении препарат необходимо отменить и обратиться к врачу.
Кому препарат противопоказан
Абсолютным противопоказанием к применению лемборексанта является нарколепсия. Это закономерно, поскольку именно при этом заболевании уже имеется нарушение орексиновой системы, и дополнительное блокирование орексиновых рецепторов может усугубить проявления болезни.
Кроме того, препарат не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, а при умеренном нарушении функции печени максимальная доза не должна превышать 5 мг. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы обычно не требуется, хотя вероятность сонливости при использовании дозы 10 мг у них несколько выше.
Важно подчеркнуть еще одно обстоятельство, которое нередко остается без внимания пациентов. В официальной инструкции отдельно указано, что если в течение 7–10 дней лечения не удается добиться ожидаемого эффекта, необходимо задуматься о наличии другого заболевания, которое проявляется бессонницей. Иными словами, отсутствие результата — это не повод бесконечно увеличивать дозу или менять одно снотворное на другое. Иногда гораздо важнее заново оценить диагноз и понять истинную причину нарушения сна.
Кому не стоит ждать чуда
Было бы ошибкой считать, что появление Дайвиго автоматически решает проблему хронической бессонницы. К сожалению, в практике нередко встречается ситуация, когда пациент воспринимает новое лекарство как возможность наконец найти «то самое» средство, которое устранит все нарушения сна.
Если бессонница развивается на фоне нелеченного тревожного расстройства, депрессии, хронической боли, синдрома беспокойных ног, выраженного синдрома обструктивного апноэ сна, нарушений циркадного ритма или других заболеваний, ни один снотворный препарат не способен устранить их причину. Он может уменьшить выраженность симптомов, но не всегда приведет к стойкому восстановлению сна.
Поэтому современная сомнология все чаще говорит не о лечении бессонницы вообще, а о лечении конкретного пациента с конкретными механизмами нарушения сна. Именно этим объясняется большое внимание к диагностике, которое может показаться пациенту избыточным. На самом деле правильный диагноз зачастую влияет на результат лечения гораздо сильнее, чем выбор между двумя современными препаратами.
Почему Дайвиго не заменяет когнитивно-поведенческую терапию
Отдельно хотелось бы остановиться еще на одном распространенном заблуждении. Иногда можно услышать мнение, что с появлением новых препаратов необходимость в когнитивно-поведенческой (немедикаментозной) терапии бессонницы постепенно исчезнет. На сегодняшний день научных оснований для такого вывода нет.
Хроническая бессонница поддерживается не только физиологическими механизмами. Очень часто со временем формируются устойчивые психологические и поведенческие факторы: страх не уснуть, постоянный контроль сна, тревожное ожидание ночи, попытки «заставить себя спать», увеличение времени в постели, дневной сон, нарушение режима. Именно эти механизмы становятся причиной того, что бессонница продолжает существовать даже после исчезновения первоначального стрессового фактора.
Ни один современный препарат не способен изменить подобные модели поведения. Именно поэтому международные клинические рекомендации по-прежнему рассматривают когнитивно-поведенческую терапию бессонницы (КПТ-Б) как метод первой линии при лечении хронической инсомнии. Фармакотерапия может существенно облегчить состояние пациента, а в ряде случаев и значительно повысить эффективность лечения, однако она не заменяет работу с механизмами хронизации заболевания.
На практике это означает, что противопоставлять лекарственную терапию и КПТ-Б неправильно. Для многих пациентов оптимальный результат достигается именно при грамотном сочетании этих подходов.
Когда препарат появится в России
В настоящее время препарат уже зарегистрирован в Российской Федерации, опубликована официальная общая характеристика лекарственного препарата (ОХЛП), определены показания, режим дозирования и условия применения. Отпуск Дайвиго будет осуществляться по рецепту (форма 107).
При этом необходимо понимать, что регистрация препарата и его фактическое появление в аптеках — не одно и то же. По имеющейся на сегодняшний день информации, ожидать появления Дайвиго в свободной продаже раньше февраля–марта 2027 года, скорее всего, не стоит.
Вместо заключения
Появление Дайвиго — безусловно, хорошая новость как для врачей, так и для пациентов. Не потому, что наконец найдено «идеальное снотворное», а потому, что современная сомнология получила еще один инструмент, основанный на новом понимании механизмов сна и бодрствования.